События игры происходят через три года после того, как капитан Джон Прайс сформировал элитную многонациональную контртеррористическую «Оперативную группу 141», в которую вошли сержант Кайл «Газ» Гэррик, сержант Джон «Соуп» Мактавиш и лейтенант Саймон «Гоуст» Райли.

В июле 2022 года «Оперативная группа 141» работала под командованием американского генерала Шепарда, нанося точечные удары по поддерживаемым Россией иранским силам. После убийства иранского генерала Горбрани майор силы «Кудс» Гасан Зийяни становится новым лидером и в течение нескольких месяцев участвует в финансировании террористической деятельности Аль-Каталы. Его действия привлекли внимание Шепарда и агента ЦРУ Кейт Ласвелл, которая приказала отправить отряд морских пехотинцев во главе с лейтенантом Саймоном «Гоустом» Райли и сержантом Джоном «Соупом» Мактавишем для задержания Гасана в Аль-Мазре. Группа не успела захватить Гасана, но обнаружила, что у террористов есть баллистическая ракета американского производства.